牛乳アレルギーは小児に高頻度で見られ、半数ほどは３～５歳で自然治癒するものの、遷延例では日常的に牛乳の誤飲・誤食リスクにさらされる。牛乳アレルギーの治療法として経口免疫療法（ＯＩＴ）の有効性が示されているが、特に治療中に重篤なアレルギー反応のリスクが高く、治療終了後に免疫寛容を維持すること（持続的無反応の達成）が鶏卵、ピーナツなどのアレルギーに比べ困難である。理化学研究所生命医科学研究センター副センター長の大野博司氏、柴田涼平氏らは、腸内細菌叢と糞便中の水溶性代謝物を解析し、ＯＩＴによる持続的無反応達成に関連する因子としてビフィズス菌などを同定し、Ａｌｌｅｒｇｏｌ　Ｉｎｔ（ ２０２３年１１月１日オンライン版 ）に報告した。

小児３２例を対象に二重盲検プラセボ対照食物負荷試験を実施

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　対象はＩｇＥ依存性牛乳アレルギーを有する５～１５歳の小児３２例。ＯＩＴによる持続的無反応達成に関連する因子を明らかにするため、９施設で１３カ月のＯＩＴ実施後に二重盲検プラセボ対照食物負荷試験（ＤＢＰＣＦＣ）を行い、持続的無反応例を抽出。ＯＩＴ期間中、ＤＢＰＣＦＣ前後、１年後にそれぞれ臨床データ、血液、糞便検体を採取して分析し、持続的無反応に関連する臨床的因子および腸内環境因子を探索した。

　ＤＢＰＣＦＣでは、１３カ月のＯＩＴを完遂した２８例を、牛乳を摂取する群（ＣＭ群）と香り付けした豆乳を摂取する群（対照群）にランダムに割り付けて実施。抗ヒスタミン薬または抗アレルギー薬の投与中止から４８時間後にＣＭ群は牛乳０．０１ｍＬを摂取し、その後２０分ごとに０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０ｍＬと増量。明らかなアレルギー反応なしに牛乳を３０ｍＬまで摂取（累積摂取量４４．４ｍＬ）し、２週間無症状で経過した７例を持続的無反応達成とした。

牛乳アレルギーの持続的無反応と関連する因子を同定

　持続的無反応に関連する腸内環境因子を同定するため、糞便検体から変動パターンが類似している腸内細菌と水溶性代謝物をモジュールごとに解析した。

　解析の結果、腸内環境因子のうち、牛乳特異的ＩｇＥが持続的無反応達成率の低下と、ビフィズス菌優勢モジュールが達成率の上昇と関連することが示された〔牛乳特異的ＩｇＥ：牛乳０．０１ｍＬ増量ごとのオッズ比（ＯＲ）０．６７、９５％ＣＩ　０．４１～０．９３、Ｐ＝０．０４６、カゼイン特異的ＩｇＥ：同０．６６、０．４２～０．９０、Ｐ＝０．０２７、ビフィズス菌優勢モジュール：同１．４０、１．１０～２．０３、Ｐ＝０．０２４〕。また臨床的因子としてはアトピー性皮膚炎および喘息が持続的無反応達成率の低下と有意に関連していた（アトピー性皮膚炎：ＯＲ　０．０９、９５％ＣＩ　０．００～０．６７、Ｐ＜０．０４１、喘息：同０．１６、０．０２～０．８７、Ｐ＜０．０３４）。

　今回の結果について、大野氏らは「牛乳アレルギーの小児におけるＯＩＴによる腸内環境の変化および持続的無反応に関連する腸内環境因子が示された」と結論。「今後はＯＩＴが免疫寛容を誘導するメカニズムの解明や、ＯＩＴにおける腸内細菌を標的とした併用療法の開発への貢献が期待できる」と展望している。（服部美咲）