高血圧患者の約半数はガイドラインが推奨する降圧目標を達成しておらず、その原因の１つは服薬アドヒアランス不良である。米・Ｂｒｉｇｈａｍ　ａｎｄ　Ｗｏｍｅｎ’ｓ　ＨｏｓｐｉｔａｌのＡｋｓｈａｙ　Ｓ．Ｄｅｓａｉ氏らは、長時間作用型ＲＮＡ干渉薬という新クラスの高血圧治療薬ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎの安全性と治療用量を検討する第I相試験を実施。２００ｍｇ以上の単回皮下投与により、血清アンジオテンシノーゲン濃度と２４時間自由行動下血圧（ＡＢＰ）が用量依存的に低下し、その効果は２４週時まで維持されたこと、治療関連の有害事象（ＡＥ）は軽度の注射部位反応のみであったことなどをＮ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ（ ２０２３；３８９：２２８－２３８ ）に報告した。

肝臓でのアンジオテンシノーゲン合成を阻害

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　レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（ＲＡＡＳ）阻害薬は、代償性のアンジオテンシン再活性化やアルドステロンエスケープを引き起こす可能性がある。これを克服するために複数のＲＡＡＳ阻害薬を併用すれば、腎ＲＡＡＳの過剰抑制に起因すると考えられる高カリウム血症や腎機能障害を誘発するリスクが高まる。

　これに対しｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎは、肝臓でのアンジオテンシノーゲン合成を特異的に阻害し、単回投与で２４時間安定した降圧が数カ月持続するよう設計された新クラスの薬剤である。

　第I相試験は、当初パートＡ～Ｅの５パートで構成されていたが、プロトコル変更によりパートＣが実施されず、パートＤは現在進行中で、今回は試験を終了したパートＡ、Ｂ、Ｅの結果が報告された。

治療用量、高塩分食下での効果、イルベサルタン併用効果などを検討

　対象は１８～６５歳の軽～中等症〔収縮期血圧（ＳＢＰ）１３０～１６５ｍｍＨｇ〕高血圧患者で、英国の４施設にて３パート合計１０７例（平均年齢５３．５歳、男性６２％）を組み入れた。２４時間ＡＢＰ測定による平均ＳＢＰ±標準偏差は１４０．３±９．０ｍｍＨｇだった。

　パートＡでは、ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ群（１０、２５、５０、１００、２００、４００、８００ｍｇのいずれかの単回皮下投与：計５６例）とプラセボ群（２８例）に二重盲検下でランダムに割り付け２４週間追跡。

　パートＢでは、ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ　８００ｍｇ単回皮下投与群（８例）とプラセボ群（４例）に二重盲検下でランダムに割り付け、低塩分食または高塩分食条件下でｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ　８００ｍｇ投与による血圧への影響を評価した。

　パートＥでは、非盲検で全例（１６例：パートＡのプラセボ群からの切り替え含む）にｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ　８００ｍｇを単回投与し、６週後もＡＢＰ測定でＳＢＰが１２０ｍｍＨｇ以上の患者にイルベサルタン（ＩＢＳ）１日１回３００ｍｇを２週間投与した。

　評価項目は、安全性、薬物動態学的および薬力学的特性、２４時間ＡＢＰ測定によるベースラインからの血圧変化などとした。

高塩分食による血圧への悪影響が減弱、ＩＢＳ併用で降圧増強

　５％以上の患者で発現したＡＥは、頭痛、注射部位反応、上気道感染だった。治療関連のＡＥは、軽度かつ一過性の注射部位反応（５例）のみだった。低血圧、高カリウム血症、腎機能低下による医療介入はなかった。

　ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎの投与量と血清アンジオテンシノーゲン濃度との間には用量依存性の負の相関が認められた（８週時でｒ＝－０．５６、９５％ＣＩ－０．６９～－０．３９）。パートＡでは、ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ　２００ｍｇ以上の投与で、８週時までにＳＢＰが１０ｍｍＨｇ超、拡張期血圧が５ｍｍＨｇ超低下。これらの変化は昼夜を通じて安定しており、２４週時も持続していた。

　パートＢでは、ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ投与により、高塩分食による血圧への悪影響が減弱された。また、パートＥでは、ＩＢＳの併用により降圧効果が増強された。

　Ｄｅｓａｉ氏らは、「今回の治験の対象は、若齢かつステージ１～２の高血圧に限定されており、まだ結果を一般化することはできない」とした上で、「２００ｍｇ以上のｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ単回皮下投与は、血清アンジオテンシノーゲン濃度と２４時間ＡＢＰを用量依存的に低下させ、その効果は２４週時も持続していた。ＡＥとして、軽度の注射部位反応が観察された」と結論している。

　現在、ｚｉｌｅｂｅｓｉｒａｎ治療の可能性を検討する２件の第II相試験が進行中である。（小路浩史）