「アミロイド仮説」疑問視する声も

　――これまでの新薬開発では、Ａβを標的とする戦略が主流となっていました。その失敗の歴史をアデュカヌマブでも繰り返す結果となり、Ａβを原因物質とする「アミロイド仮説」を疑問視する声が上がっています。

　アルツハイマー病の人の脳では、まずＡβが異常に蓄積し、続いてタウというたんぱく質がたまりながら、神経細胞の死滅が進みます。Ａβがたまり始めてから認知症を発症するまでには、２０年ほどかかります。

　これまでにも、「Ａβがたまって認知症になるのではなく、認知症になるとＡβがたまるのではないか」という見方もありました。しかし、それは考えにくいことです。

　親族の中に、４０～５０代の若さで認知症を発症する人が次々と出る「家族性アルツハイマー病」の研究により、その患者たちは、Ａβが蓄積しやすい遺伝子型を持っていることが分かりました。最初は全く異常がない脳に、遺伝子の作用でＡβが蓄積し始め、やがて認知症を発症するまでの過程も明らかになってきています。Ａβが「結果」ではなく「原因」であることには、ほとんど疑いの余地はありません。

タイミングが重要？　発症前に照準

　――では、なぜＡβを標的とする戦略がうまくいかないのでしょうか。

　Ａβが認知症の原因であるのは間違いないとしても、Ａβを抑えれば、必ず認知症の進行を防げるわけではありません。抑える力が不十分だったために失敗した可能性もありますが、研究者の間では、「抑えるタイミングが重要なのではないか」という見方が有力です。

　脳にＡβがたまり始めてから、認知症を発症して症状が重くなっていくまでには、数十年かかります。その流れの中のより早い段階でＡβを取り除くことができれば、認知機能の低下を抑える効果が得やすいのでは、という考え方です。

　過去に失敗した臨床試験では、症状が軽い患者に絞ってデータを分析し直してみたところ、薬の効果が出ている可能性が浮上した……という例もあります。

　投薬が遅くなるほど効果が得にくくなるのかもしれないし、あるいは、ある段階を過ぎると、薬では病気の進行を止められなくなる可能性も考えられます。

　――確かに、神経細胞のダメージが大きくなってからでは、認知機能を維持したり、回復したりするのは、より困難だろうと推測できます。

　そのため、Ａβの蓄積を抑える薬の臨床試験は、より早期の患者を対象とするようになってきています。アデュカヌマブも、第３相試験では対象を、アルツハイマー病による初期の認知症患者と、その前の段階である 軽度認知障害（ＭＣＩ） の人に限定していたのですが、明確な効果を示すことができませんでした。

　アデュカヌマブに関して、さらに早い段階であれば効果が表れる可能性があるのかどうかはまだ分かりませんが、今後はＭＣＩよりもさらに早期、つまりＡβがたまり始めているが、まだ何の症状も出ていない段階をターゲットとする流れがますます強まっていくと予想されます。

＜軽度認知障害（ＭＣＩ）＞ 　物忘れなどの認知機能障害が見られるが、生活に支障が出るほどではない、認知症と健常の中間の状態。その一部は、アルツハイマー病による認知症になる前の段階と考えられている。厚生労働省の推計（２０１２年）では、認知症が４６２万人なのに対してＭＣＩは４００万人。

いわつぼ・たけし　１９６０年、兵庫県生まれ。東京大学大学院医学系研究科教授。専門は神経病理学、神経内科学。アルツハイマー病の国の大規模研究「Ｊ－ＡＤＮＩ」研究代表者。